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导语
        赛业生物经历了十余年的发展已服务于全球数万名科学家有着雄厚的技术积累客户服务经验积累管理经验积累等等顺应于市场需求赛业生物利用多年来坚实的经验积累和高效的团队组建及管理经验历经两年时间筹备打造了一支技术过硬的小鼠手术模型服务团队



赛业生物高级科学家张荣利专访用“工匠精神”打造手术疾病动物模型

二十多年来张荣利专注做的是手术疾病模型在这篇专访中他重点谈一下他所理解的手术疾病模型……详细全文



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1在生命科学生物医药等领域疾病动物模型已被应用越来越广泛疾病动物模型的制备方式多种请张老师介绍一下您所专注的手术疾病动物模型

在生物医学研究中常常会用到各种模式动物以及以模式动物为基础制作的疾病动物模型疾病动物模型是利用动物来复制人类相关的疾病例如通过手术药物或者特定物理的化学的和生物的致病因素诱导干预使动物获得某种特定的疾病状态以模拟人类疾病

二十多年来我专注做的是手术疾病模型所?#36234;?#22825;我重点谈一下我理解的手术疾病模型简而言之手术疾病动物模型就是采用手术的方式在动物身?#32454;?#21046;人类相关疾病使动物获得某种特定的疾病状态以模拟人类疾病手术疾病模型广泛用于生理病理机制的研究和新药发现或疗效评价

2手术疾病模型领域目前现状如何手术疾病模型与其它方法的疾病动物模型有什么不同制备方法技术难度应用优势等区别手术疾病模型的主要应用领域

目前基因工程动物的制备已经实现了标准化规范化产业化发展在国内外都实现了标准化的商业服务从根本上已经取代了原有的实验室工作模式与此形成了鲜明对比的是手术疾病动物模型目前还是以实验室为主体进行还是“自给自足”的传统模式与自发性疾病动物模型和环境诱导物理因素药物诱导的疾病动物模型相比手术模型操作复杂技术门槛高因此相应也存在一些问题如缺乏标准化流程稳定性差实验室之间数据可比?#36234;?#24046;?#32570;?#26159;同一个实验室重复性也是一个很大的挑战所以实现手术疾病模型的标准化规范化和重复性仍然是该领域长期的目标

而现实情况是很多疾病的研究都需要通过手术模型来进行生理病理机制的研究或者应用手术疾病模型进行新药发现或疗效评价例如为了研究某个基因的功能我们需要做相应基因的敲除或转基因模型除少数与发育干细胞等相关的基因外大多数基因工程动物在正常的饲养繁育过程中可能看不到表型这时通常要对基因工程动物叠加疾病模型来诱发表型来发现某个基因的特定功能此外在新药研究领域手术疾病动物模型是必需的在临床前研究的过程中要评价某个先导化合物是否对某种疾病发挥治疗作用必须采用小动物大动物乃至非人灵长类动物来复制与人类疾病相似动物疾病模型这一步的工作往往会关乎临床前药物研究的成败手术疾病模型还常用于疾病发生发展的机制研究已经渗透到生物医学研究的方方面面

众多的研究需要用到手术疾病模型这就对手术疾病模型提出了商业化服务的需求顺应于日趋增长的市场需求赛业生物经过了长达二年的准备正式推出动物手术造模服务以及相关的生理病理?#27835;?#26381;务

商业化的手术疾病模型服务有助于将实验室从“自给自足”模式中解放出来专注于解决科学问题专注于对生理病理机制的研究专注于应用手术疾病模型进行新药发现或疗效评价商业化服务模式有助于通过规模化的发展建立专业专注的服务队伍建立标准化手术疾病模型流程最终提高手术模型的稳定性重复性解决行业性问题

要保证动物模型重复性重?#20013;ԡ?#31283;定性是一个极富挑战性的工作要解决行业性普遍存在的动物实验数据重复性问题需要付出坚持不懈的巨大努力和长期积累我们希望通过推进手术疾病模型服务的社会化能够减轻一线科研人员的负担从这一科研创新性不强而又耗费时费力的工作中解放出来能够通过可靠的社会化服务来提高疾病动物模型的质量最终提高科研的速度和质量

3手术疾病模型的构建并不是如想象中的那么简单存在哪些技术难点您认为急需改进之处有哪些

首先我想强调的一点是手术疾病模型在生物医药领域非常重要但制备出精准的且可重复的动物模型更重要疾病模型利用不?#34987;?#32773;不能正确地复制疾病模型会使研究得出错误的结论或者误导新药研发

在生物医药领域据报道公开发表的科研论文有70~90的不能很好地重复Nat. Rev. Drug Discov, 2011,10:712; Nature, 2012, 483:531-533; Science, 2017, doi:10.1126 https://www.jove.com/anniversary/reflections这是从全世界范围来讲?#27169;?#19981;单单指某一个国家研究机构或者个人

众多研究人?#34987;?#36153;成年累月的时间去重复一个发现或重建一种方法研究的重复性成为一个巨大的挑战尤其是在新药研究领域临床前研究的数据重复性差或存在严重的问题如候选药物的毒性在动物实验阶段未被及时验证或发现常导致二期三期临床研究的失败造成巨大的经济损失在?#35775;?#19968;个新药在临床研究阶?#38382;?#36133;常导致数亿美元的损失
动物实验数据的重复性差这到底是技术性问题还是学术诚信问题?#27604;?#25105;们更愿意相信这只是一个技术性问题

从技术角度来讲原因也很复杂临床医生都知道小儿外科手术属于难度非常大的一类手术小儿体重在千克数量级可以想象在体重仅仅只有22~30克的成年小鼠上做手术幼鼠则不足10克手术难度会大多少倍然而很多研究者却一直有一个奇怪的错觉认为只要读一下文献就可以顺利地复制出这些模型严重低估了其难度让没有足够经验的新手或未经?#32454;?#35757;练的技术人?#27604;?#20570;从而导致手术疾病模型复制时产生了严重的偏差而?#32422;?#19981;在一线工作又不能察觉最终制备的手术模型不能表征目标疾病而且所复制的手术模型在不同动物个体之间操作方法上存在很大差异由此所产生的数据不足以用来回答任何科学问题甚至同一个技术人员在不同时间做出来的结果也不一样虽然不是诚信问题这就导致同一个实验室都未必能重复?#32422;?#30340;数据如果基于这些不严谨的疾病动物模型数据发表?#23435;?#31456;别人不能重复其结论自然也就不奇怪了

4您所在单位近年一直致力于开展手术疾病模型这项富有挑战性而又高难度的服务您认为赛业生物具备了哪些技术优势

赛业生物经历了十余年的发展已服务于全球数万名科学家有着雄厚的技术积累客户服务经验积累管理经验积累等等顺应于市场需求赛业生物利用多年来坚实的经验积累和高效的团队组建及管理经验历经两年时间筹备打造了一支技术过硬的小鼠手术模型服务团队
针对小鼠复杂的显微手术操作特点我设计了独特的演示设备与教学方法完全不同于大学里的课堂教学可以在每一个操作细节上让技术人员都领悟到并真正掌握其要点实现操作的标准化我要求每个团队成员必须完成足够的手术模型的训练必须保证每个模型多个批次之间数据的稳定性让每一个技术人?#27604;鲜?#21040;“会做”“能做”还?#23545;?#19981;够“稳定可重复”才是我们的金标准才可以为客户提供服务

目前团队的技术骨干已可熟练制备多种常见的大小鼠手术模型例如心脏缺血再灌注损伤模型急性心肌梗死诱导的慢性?#20035;?#27169;型主动脉弓缩窄模型TAC急性肾损伤AKI引起的肾衰模型胆管结扎模型肿瘤原位移植模型等等也可?#36234;?#34892;任?#25991;?#26631;部位的细胞移植骨髓移植同时还可以完成复杂的左心右?#38590;?#27969;动力学检测?#27835;?#23567;动物的心脏超声检测小鼠体内无线传感器心电血压体温等的植入我们具备建立复杂及复合手术疾病模型的能力对于客户复杂的项目需求或文献未见少见的疾病模型我们会与客户紧密协作认真理解和把握需求制定科学合理的手术模型造模方案相信我们提供的一定是更专业更专注更科学的服务“己所不欲勿施于人”我们也有信心能够提供最好的服务

5手术疾病模型的应用前景与主要应用领域与其它疾病模型相比较而言手术模型的应用市场等

大家都熟知的是在?#38590;?#31649;疾病模型方面涉及开胸手术操作手术就显得至关重要而且对于?#38590;?#31649;领域小动物手术来?#30340;?#24230;也非常大如小鼠心肌梗塞缺血再灌注损伤主动脉弓缩窄等模型以及与之相关的左心右心系统的血流动力学检测都必须依赖手术方法才能实现其他如脑血管疾病中的大脑中动脉栓塞或者出血诱导的中风模型泌尿系统的肾脏缺血再灌注引起的急性肾衰模型消化系统胆管结扎诱发的?#36215;?#21450;肝?#23435;?#21270;模型模型等这些模型在研究疾病发生发展的机制新药筛选疗效评价领域都有广泛的应用

在肿瘤疾病模型应用领域手术似乎用得不多传统的移植方法为肿瘤细胞皮下移植方法简单易行易于观察肿瘤的生长但是和临?#19981;?#32773;相似性差与皮下移植模型相比更好的方法是原位癌模型可以完全模拟肿瘤的发病部位将肿瘤细胞或者来源于肿瘤患者的组织进行原位移植如肝肺肾消化道?#35748;?#31561;原位癌疾病模型这就需要部分或全部依赖手术方法来建立应用手术方法建立的各种原位癌模型会有越来越广泛的应用更适合于研究肿瘤的发病机制及?#24618;?#30244;药物筛选

6在手术疾病模型的建立方面您对生命科学领域的科研人员以及医学生物学领域的研究生们有什么建议

对于国内外的规模较大实验室而言人力财力充足并且有雄厚技术积累和沉淀具备建立和贮备多项复杂技术的能力而对于中小实验室尤其是刚?#25484;?#27493;的实验室而言科研负责人PI或者一线科研人?#20445;?#20174;人力财力和时间上?#30142;?#22826;可能在短时间内建立复杂的疾病模型比如?#38590;?#31649;?#20302;成?#21450;开胸手术的模型等等应该积极地寻求同行的合作如果真想尝试?#32422;?#21435;创建复杂疾病模型在正式应用于研究之前应进行?#32454;?#30340;自我及同行评估

研究生最终都会成长为行业的中流砥柱学生阶段的培养尤为重要应该聚焦于?#32422;?#30340;科研训练与科研创新聚焦于新理论新概念新方法的建立或者致力于推进技术创新与应用转化学习一些通用技术在研究生阶段固然很重要技术技能毕竟是一切的基础但是必须处理好“博”与“专”的关系在一些“精与专”的技术上比如需耗费时日通过长期?#23548;?#31215;累才能掌握的复杂疾病模型不要轻信可以在短时间内掌握?#32422;?#21487;以尝试通过学习得其要领未必追求精通应该寻求与有深厚技术沉淀的技术人员合作完成对于课题中用到的简单易行的疾病模型还是身体力行地?#21672;导约?#21435;完成最终把?#32422;?#30340;时间和精力都汇聚到最具科学创新性的工作上

7最后您在一个看上去很冷门的行业里坚持做了这么久您怎么看待?#32422;?#30340;工作

中国从来就不缺有理想的科学家不缺想做大事的人不缺有远大报负的人但是?#30828;?#20316;层面上讲无论是工业界还是技术界大家都有一个普遍的共识就是最缺乏千千万万的有工匠精神的“普通人”缺乏能够把一件小事?#20013;?#22320;坚持做十年二十年甚至更久的人把一门?#27492;?#24179;?#30149;?#24179;淡的技术做到极致的人?#19994;?#30410;于?#25913;?#32473;?#23435;?#19968;双灵巧的双手我一直是把?#32422;?#24403;成一个“小手艺人”追求把“手头”工夫做精做细我希望能和更多?#23601;?#36947;合的同道朋友们一起借助赛业良好的生命科学科研服务?#25945;?#22312;一个鲜有人知的小行业里把小事做好为国内外科学家做好服务?#20040;?#23478;在应用手术疾病模型做新药研发或者科研时无后顾之忧

?#30001;?#38405;读
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人物简介

张荣利 简介

拥有二十多年的疾病动物模型制备经验先后任职于中国中医科学院清华大学?#26412;?#22823;学2011年起在美国Case Western Reserve University工作负责基因工程动物的疾病表型发现与新药筛选研究曾为医药企业研发产品并上市为国?#25163;?#21517;制药企业做过多个药物的临床前研究参与完成了DARPA (美国国防前沿研究项目局)NIH (美国国立卫生研院) 及 AHA (美国心脏病学会) 的多个基金项目2011至2019年初与美欧及中国数十家实验室合作完成论文 35 篇发表于 Proceedings of the National Academy of Sciences 美国科学院院刊Journal of Clinical Investigation临床研究杂志Circulation循环Nature自然Nature Communications自然•通讯Nature Metabolism自然•代谢Cell 细胞Molecular Cell 分子细胞Science Translational Medicine科学•转化医学等科技期刊其中分别于20152016年在Proceedings of the National Academy of Sciences, Journal of Clinical Investigation 发表两篇第一作者论?#27169;?#20197;确凿的证据确立了血红蛋白所携带的NO一氧化氮是血流与血氧调控所必需的信号分子应用急性肾衰手术模型发现了可以作为潜在药物治疗的新靶点Nature, 2019, 96-100
 


 

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